تولید کننده اصلی با خلوص بالا MT2

MT1 و MT2 هر دو به ابرخانواده گیرنده‌های جفت شده پروتئین G (GPCR) تعلق دارند. ساختار غشایی آنها از هفت -مارپیچ تشکیل شده است که یک توپولوژی معمولی "سرپانتین" را تشکیل می دهد. هنگامی که ملاتونین به محل ارتوفرم گیرنده خود متصل می شود، باعث ایجاد یک تغییر ساختاری می شود و ایزوفرم های مختلف پروتئین G را فعال می کند: MT1 در درجه اول با پروتئین Gi/o جفت می شود، فعالیت آدنیلات سیکلاز (AC) را مهار می کند، سطوح cAMP داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه باعث مهار فسفوکیناز پروتئین APK می شود. از سوی دیگر، MT2 با هر دو پروتئین Gi/o و Gq جفت می شود، cAMP را مهار می کند و فسفولیپاز C (PLC) را فعال می کند، تولید IP3 و DAG را ارتقا می دهد و هجوم یون کلسیم را القا می کند. این "سیگنال دهی دوگانه" MT1 و MT2 را از نظر عملکردی مکمل می کند-MT1 بر "سیگنال دهی مهاری" غالب است، در حالی که MT2 دارای هر دو قابلیت تنظیمی "بازداری + تحریک" است.

اگرچه MT1 و MT2 تا 60٪ همسانی توالی اسید آمینه دارند، تفاوت های کلیدی در مناطق گذرنده آنها ویژگی عملکردی آنها را تعیین می کند. سومین حلقه درون سلولی MT1 (ICL3) غنی از آمینو اسیدهای پایه است که باعث می شود راحت تر به پروتئین های Gi/o متصل شود. در حالی که ICL3 MT2 حاوی بقایای سیستئین منحصر به فردی است که می تواند پیوندهای دی سولفیدی را برای تثبیت فعل و انفعالات پروتئین Gq ایجاد کند. علاوه بر این، انتهای C MT2 حاوی مجموعه‌ای از محل‌های فسفوریلاسیون است که می‌تواند توسط پروتئین G گیرنده کیناز جفت شده (GRK) فسفریله شود، در نتیجه پروتئین آرستین را جذب کرده و باعث اندوسیتوز گیرنده و پایان دادن به سیگنال می‌شود. این "اثرانگشت های مولکولی" ساختاری منجر به تفاوت های قابل توجهی بین MT1 و MT2 در مدت زمان و شدت سیگنال می شود.

عملکرد اصلی MT2 در "تغییر فاز" است، یعنی تنظیم فاز ریتم شبانه روزی. در شب، ملاتونین گیرنده‌های MT2 را فعال می‌کند، فعالیت شلیک نورون‌های SCN را مهار می‌کند و «زمان شروع» ساعت بیولوژیکی را به تأخیر می‌اندازد، و به بدن اجازه می‌دهد تا با ریتم دیر خوابیدن، دیر خوابیدن-به بیداری سازگار شود. در حالی که قبل از سپیده دم، فعال سازی MT2 مرحله را پیش می برد و به بدن کمک می کند تا با الگوی-زود-به رختخواب،{10}}اوایل بیدار شدن{11}} سازگار شود. این مکانیسم "تغییر فاز" به مهار cAMP توسط MT2 و تنظیم یون های کلسیم متکی است: کاهش سطوح cAMP فسفوریلاسیون پروتئین CREB را کاهش می دهد و در نتیجه رونویسی ژن های Per1/Per2 را مهار می کند. در حالی که هجوم یون کلسیم کالمودولین کیناز (CaMK) را فعال می‌کند و بیان ژن Cry را ترویج می‌کند و در نهایت به "بازنشانی زمان" ساعت بیولوژیکی می‌رسد.

از دیدگاه تکاملی، تمایز عملکردی بین MT1 و MT2 توسط انتخاب مثبت هدایت می‌شود. ژن MT1 به شدت در بین گونه‌ها محافظت می‌شود، عمدتاً تحت انتخاب تصفیه قرار می‌گیرد و پاسخ پایه خود را به ملاتونین حفظ می‌کند. در حالی که ژن MT2 ویژگی‌های انتخاب مثبت قابل‌توجهی را نشان می‌دهد، با فرکانس‌های جایگزینی اسید آمینه بالاتر در ناحیه غشایی و حلقه درون سلولی، که نقش تنظیمی انعطاف‌پذیرتری را در سازگاری با تغییرات در دوره نوری محیطی نشان می‌دهد. این استراتژی تکاملی "محافظه کاری + نوآوری" به MT1 و MT2 اجازه می دهد تا ریتم های پایه خود را حفظ کنند در حالی که با تغییرات نور و تاریکی در عرض های جغرافیایی مختلف مقابله می کنند و مزایای تطبیقی ​​در سطح مولکولی برای بقا و تولید مثل موجودات فراهم می کند.

به طور خلاصه، MT1 و MT2 مانند "موتورهای دوگانه" در سیستم ریتم شبانه روزی عمل می کنند. از طریق پروتئین G همراه "سیگنال‌های مسیری دوگانه"، تفاوت‌های ساختاری که "اثر انگشت مولکولی" را تشکیل می‌دهند، تغییر فاز که "کالیبراسیون زمان" را فراهم می‌کند، و "انتخاب مثبت" تکاملی، به طور جمعی مکانیسم حیات را برای درک و پاسخ به زمان می‌سازند. آنها نه تنها اهداف کلیدی برای تنظیم خواب هستند، بلکه "پل های مولکولی" سیگنال های محیطی و متابولیسم سلولی را به هم متصل می کنند و استراتژی های مداخله ای جدیدی برای درمان بی خوابی، افسردگی و سندرم متابولیک ارائه می دهند.