به عنوان آگونیست دوگانه پپتید-1 (GLP-1) و گیرنده های گلوکاگون، Survodutide اثربخشی قابل توجهی در مطالعات بالینی چاقی و استئاتوهپاتیت مرتبط با متابولیک (MASH) نشان داده است. با این حال، هر داروی فعال بیولوژیکی دارای موارد منع مصرف خاصی است. بر اساس معیارهای ورود و خروج کارآزمایی بالینی فعلی و مکانیسم اثر دارو، سناریوهای بالینی زیر به صراحت به عنوان موارد منع مصرف Survodutide ذکر شده اند یا نیاز به احتیاط شدید دارند.
I. سابقه شخصی یا خانوادگی کارسینوم مدولاری تیروئید
دلیل منع مصرف: Survodutide یک هشدار جعبه سیاه برای آگونیست های گیرنده GLP-1 دارد. بیماران با سابقه شخصی کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC)، سابقه خانوادگی درجه یک، یا نئوپلازی غدد درون ریز متعدد نوع 2 (MEN-2) به شدت از همه کارآزمایی های بالینی مربوطه حذف می شوند.
این منع مصرف از یافته های اولیه سم شناسی پیش بالینی ناشی می شود: آگونیست های گیرنده GLP{1}}1 می توانند تومورهای سلول C تیروئید را در جوندگان القا کنند. اگرچه رابطه علت و معلولی واضحی در انسان ایجاد نشده است، این منع مصرف به دلایل ایمنی در مورد کل گروه دارویی از جمله Survodutide اعمال می شود.
II. نارسایی شدید کبدی و بیماری کبدی جبران نشده
دلیل منع مصرف: اگرچه سورودوتاید پتانسیلی در درمان MASH نشان داده است، اما آزمایشات بالینی آن به صراحت بیمارانی را که در مراحل خاصی از بیماری کبدی هستند کنار گذاشته است. به طور مشخص:
نارسایی شدید کبدی (کودک-Pugh C): این بیماران از کارآزمایی اولیه کنار گذاشته شدند، تا حدی به این دلیل که فعالیت آگونیست گیرنده گلوکاگون از نظر تئوری دارای خطرات نامشخصی در کبدهای با جبران شدید است.
رویدادهای سیروز کبدی جبران نشده: بیماران با سابقه آسیت، انسفالوپاتی کبدی (بیشتر یا مساوی درجه 1)، یا خونریزی دستگاه گوارش فوقانی مربوط به فشار خون پورتال{1} واجد شرایط ثبت نام نیستند.
ناهنجاری های آزمایشگاهی خاص عبارتند از: آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و/یا آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بزرگتر یا مساوی 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، آلبومین <3.5 گرم در دسی لیتر، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) > 1.3، بیلی روبین کل بزرگتر یا برابر با 5 برابر پلاکت ULN. 100000/μL.
تجزیه و تحلیل مکانیسم: اختلال شدید عملکرد مصنوعی کبدی به کاهش متابولیسم دارو و ظرفیت اتصال پروتئین، به طور بالقوه افزایش قرار گرفتن در معرض دارو و خطر عوارض جانبی اشاره دارد. به طور همزمان، آگونیسم گیرنده گلوکاگون ممکن است همودینامیک کبدی را تحت تأثیر قرار دهد و در بیماران مبتلا به واریس مری یا پرفشاری خون پورتال به هوشیاری بالایی نیاز دارد.
III. نارسایی شدید کلیوی دلیل منع مصرف: اگرچه مطالعات در حال بررسی اثر Survodutide بر بهبود پروتئینوری در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) هستند (کارآزمایی ARTIST-CKD)، اکثر کارآزماییهای بالینی فاز دوم فعلی بیمارانی را که دارای نارسایی شدید کلیوی هستند که میزان فیلتراسیون گلومرولی آنها کمتر از m21/m3.7.
دلایل: برای بیمارانی که{0}}مرحله پایانی بیماری کلیوی یا نارسایی شدید کلیوی دارند، اطلاعات فارماکوکینتیک این دارو کافی نیست و مبنای روشنی برای تنظیم دوز وجود ندارد. بنابراین، به عنوان یک منع مصرف نسبی یا مطلق ذکر شده است.
IV. دیابت نوع 1
دلیل منع مصرف: تشخیص دیابت نوع 1 (T1DM) یکی از معیارهای خروج از کارآزماییهای مرتبط با Survodutide است.
منطق علمی: Survodutide حاوی فعالیت آگونیست گیرنده گلوکاگون است و گلوکاگون نقش کلیدی در تنظیم تولید گلوکز درون زا دارد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 فاقد ترشح انسولین درون زا، استفاده از این دارو ممکن است با تعادل گلیسمی شکننده تداخل کند و خطر نوسانات قند خون یا کتواسیدوز را افزایش دهد. در حال حاضر، اطلاعات ایمنی و اثر بخشی در این جمعیت وجود ندارد.
V. سابقه پانکراتیت فعال یا قبلی
دلیل منع مصرف: سابقه پانکراتیت حاد، پانکراتیت مزمن یا پانکراتیت حاد ایدیوپاتیک در 180 روز قبل از غربالگری یک معیار خروج است.
خطرات پیشینه: نظارت پس از بازاریابی بر روی آگونیست های گیرنده GLP-1 موارد پانکراتیت حاد را گزارش کرده است. اگرچه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده در مقیاس بزرگ افزایش واضحی در بروز نشان ندادهاند، این بیماران به دلایل ایمنی با احتیاط از کارآزماییها حذف میشوند.
VI. بیماری های قلبی عروقی کنترل نشده و وضعیت بارداری
رویدادهای اخیر قلبی عروقی: بیمارانی که انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار یا سکته مغزی را در 3 ماه قبل از ثبت نام تجربه کرده بودند از مطالعه خارج شدند. نارسایی شدید قلبی (NYHA کلاس IV) نیز در معیارهای خروج از برخی کارآزمایی ها گنجانده شد.
بارداری و شیردهی: بر اساس مطالعات سمیت تولیدمثلی حیوانات که نشان میدهد آگونیستهای GLP-1 میتوانند در سطوح مواجهه بالینی مرتبط به جنین آسیب برسانند، و فقدان اطلاعات ایمنی انسانی، زنان باردار و شیرده به صراحت به عنوان جمعیتهای منع مصرف فهرست شدهاند.
VII. خطر بالای عوارض گوارشی و سابقه عدم تحمل
دلیل منع مصرف: عوارض جانبی گوارشی شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با Survodutide است. در کارآزماییهای فاز III، بروز حوادث گوارشی (تهوع، استفراغ، اسهال) در گروه Survodutide به میزان 80.9% تا 89.7% بود که تقریباً یک پنجم (17.8%–20.2%) از افراد در نتیجه دارو را قطع کردند.
محدودیتهای جمعیتی: برای بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید، بیماری التهابی فعال روده (IBD) یا سابقه اخیر زخم یا خونریزی دستگاه گوارش (در عرض 6 ماه)، استفاده از این دارو ممکن است به وخامت سریع وضعیت آنها به دلیل اثرات ترکیبی تاخیر در تخلیه معده و خطرات التهابی منجر شود.
نتیجه گیری: به طور خلاصه، موارد منع بالینی یا اقدامات احتیاطی اصلی برای Survodutide حول خطر نئوپلازی سلول C تیروئید (MTC/MEN-2)، بیماری کبدی جبران نشده (سیروز همراه با آسیت/آنسفالوپاتی کبدی)، نارسایی شدید کلیوی (eGR) است.<30), type 1 diabetes, active pancreatic disease, uncontrolled severe cardiovascular disease, and pregnancy. The scientific basis for these contraindications stems from the pharmacological effects determined by the drug's dual GLP-1/Glucagon agonist mechanism of action, as well as safety data accumulated in preclinical and clinical trials. Prior to the formal approval of Survodutide for marketing, its indication population will strictly adhere to the inclusion and exclusion criteria defined in Phase III registration studies (such as the SYNCHRONIZE and LIVERAGE series trials).